Dựa trên các đặc điểm như hàng răng kép trên vòm miệng, bản lề hàm lỏng lẻo, chân tay thích nghi/giảm đi và cách di chuyển trong không gian, nhiều nhà nghiên cứu tin rằng rắn có chung tổ tiên dưới biển với mosasaur, một ý nghĩ được đề xuất vào năm 1869 bởi Edward Drinker Cope, người đã tạo ra thuật ngữ Pythonomorpha để hợp nhất chúng. Ý tưởng này nằm im lìm trong hơn một thế kỷ, được hồi sinh vào những năm 1990.[12][13] Gần đây, sự phát hiện của một loài rắn hóa thạch tên là Najash rionegrina từ Nam Mỹ, đã khiến nhiều nhà cổ sinh vật học hoài nghi về giả thuyết nguồn gốc từ biển của rắn.

Bộ xương của Dallasaurus Turneri, được mô tả bởi Bell và Polcyn (2005), có một loạt các đặc điểm hiện diện ở cả bộ xương của mosasaur tiên tiến và cả bộ xương của tổ tiên mosasaurid, như các aigialosaurid. Dallasaurus giữ lại các chi trên cạn tương tự về mặt cấu trúc so với các chi của aigializardid và squamate trên mặt đất (tình trạng chân tay thích nghi để đi trên cạn), không giống như các mosasaurid tân tiến, tiến hóa các chi giống như mái chèo (tình trạng chân tay thích nghi để bơi dưới nước). Tuy nhiên, bộ xương của Dallasaurus đồng thời có một số đặc thù liên kết loài này với các thành viên tân tiến của phân họ Mosasaurinae; các tác giả của bản mô tả đã liệt kê "sự xâm lấn của đỉnh bởi các lưỡi trung gian từ phía trước, răng với bề mặt men trung gian mịn màng, bướu vẹt hình mỏ quạ cao ở xương trên góc, đường khâu mặt trước liên thông xương bả vai - xương quạ, mỏm hậu ổ chảo thuộc xương cánh tay, các cục lõi đốt sống định hướng theo chiều dọc, đốt sống ngực ở mặt sau kéo dài và vòm cung máu hợp nhất" như đặc điểm đã hợp nhất Dallasaurus với Mosasaurinae.[14] Phân tích phát sinh gen được thực hiện bởi Bell và Polcyn chỉ ra rằng mosasaurid bơi lội không thể tạo thành một nhánh mà thiếu các loài đi trên cạn, như Dallasaurus, Yaguaraaurus, Russellosaurus, Tethysaurus, Haasiasaurus và Kologistsaurus (năm 2005 chỉ được biết đến với tên gọi "Trieste aigialosaur"); phân tích chỉ ra rằng tình trạng chân tay bơi lội phát triển độc lập ở ba nhóm mosasaur khác nhau (Halisaurinae, Mosasaurinae và nhóm có chứa các phân họ Tylosaurinae và Plioplatecarpinae).[14][15] Kết quả của nghiên cứu phát sinh gen này sau đó hầu như đã được xác nhận bởi các phân tích của Caldwell và Palci (2007) và Leblanc, Caldwell và Bardet (2012);[10][16] phân tích được thực hiện bởi Makádi, Caldwell và Ősi (2012) chỉ ra rằng tình trạng chân tay thủy sinh phát triển độc lập trong hai nhóm mosasaur (ở Mosasaurinae và trong các nhánh có chứa Halisaurinae, Tylosaurinae và Plioplatecarpinae).[17] Conrad et al. (2011), mặt khác, đã thu hồi các mosasaur có thủy chi tạo thành một nhánh mà loại trừ họ hàng di chuyển trên cạn của chúng.[18] Nếu giả thuyết của Bell và Polcyn (2005) là đúng, thì mosasaur theo nghĩa truyền thống của từ này, tức là "thằn lằn tiến hóa chân tay giống như mái chèo và tỏa nhánh ra môi trường dưới nước ở đại Trung sinh muộn, tuyệt chủng vào cuối thời kỳ đó",[15] thực sự là đa ngành; Bell và Polcyn (2005) duy trì tính đơn ngành của Mosasauridae bằng cách bao gồm Dallasaurus và các đơn vị phân loại đã nói ở trên trong họ,[14] trong khi Caldwell (2012) đề nghị (mặc dù tuyên bố rõ ràng rằng đó không phải là "một đề xuất chính thức về danh pháp mới") hạn chế Mosasauridae chỉ với chi Mosasaurus và họ hàng thủy chi gần nhất của nó.[15]

Vị trí phát sinh loài chính xác của nhánh chứa các mosasaurid và họ hàng gần của chúng (các aigialosaurid và dolichosaur) trong bộ bò sát có vảy vẫn chưa chắc chắn. Một số phân tích nhánh học đã phục hồi chúng như là họ hàng gần nhất của rắn,[42][43] dựa trên sự tương đồng về giải phẫu của hàm và sọ;[42] tuy nhiên, điều này đã bị tranh cãi[44][45][46] và phân tích hình thái được thực hiện bởi Conrad (2008) đã thay vào đó phục hồi chúng là varanoidea liên quan chặt chẽ với kỳ đà.[44] Phân tích tiếp đó về mối quan hệ anguimorph được thực hiện bởi Conrad et al. (2011) dựa trên hình thái đã cho mosasaurid, aigialosaurid và dolichosaur là các anguimorph nằm bên ngoài các nhánh bao gồm kỳ đà và helodermatid; phân tích dựa trên các bộ dữ liệu kết hợp của cả hình thái và phân tử, mặt khác, cho thấy chúng có liên quan chặt chẽ hơn với kỳ đà và thằn lằn không tai hơn là với helodermatid và thằn lằn cá sấu Trung Quốc.[41] Phân tích hình thái vĩ mô được thực hiện bởi Gauthier et al. (2012) đã thu hồi mosasaurid, aigialosaurid và dolichosaur ở một vị trí khá bất ngờ như là các thành viên nguyên thủy của dòng họ Scincogekkonomorpha (chứa tất cả các đơn vị phân loại chia sẻ tổ tiên chung gần đây nhất với tắc kè và Scincus scincus hơn là cự đà xanh) không thuộc nhánh Scleroglossa. Vị trí phát sinh loài của các phân loại này hóa ra lại phụ thuộc rất nhiều vào việc phải loại bỏ hay đưa vào các đơn vị phân loại khác. Khi mosasaurid bị loại khỏi phân tích, dolichosaur và aigialosaurid được phục hồi trong Scleroglossa, tạo thành một nhóm chị em với nhánh bao gồm rắn, amphisbaenia, dibamidae và anniellidae. Khi các mosasaurid được đưa vào phân tích, và nhiều đơn vị phân loại khác nhau có các chi bị giảm hoặc vắng mặt ngoài rắn (như dibamidae hoặc anniellidae) bị loại trừ, mosasaurid, aigialosaurid và dolichosaur lại được phục hồi trong nhóm Scleroglossa. Longrich, Bhullar và Gauthier (2012) đã tiến hành phân tích hình thái mối quan hệ giữ các thằn lằn vảy bằng cách sử dụng một phiên bản sửa đổi từ ma trận phân tích của Gauthier et al. (2012); họ thấy rằng vị trí phát sinh loài của dòng dõi chứa mosasaur và họ hàng gần nhất của chúng trong thằn lằn vảy là không ổn định, với dòng họ "được phục hồi bên ngoài Scleroglossa (như trong Gauthier et al., 2012) hoặc bên cạnh các dạng thiếu chi".[48]